Zürich: Wie Forschende die Bremsen des Immunsystems entschlüsseln
An der Universität Zürich erforschen Immunologinnen und Neurologen, warum das Immunsystem bei MS, Allergien und Krebs falsch reagiert.
In den letzten vierzig Jahren haben Forschende unsere Vorstellungen darüber, wie das Immunsystem funktioniert, revolutioniert. Heute geht es um die Details – diese zu verstehen, ist bei Autoimmunerkrankungen wie MS, Allergien und Krebs matchentscheidend.
«Doch in welcher Situation das Immunsystem wie reagiert, ist nicht restlos geklärt. Da wird es spannend», sagt UZH-Immunologin Nicole Joller, die ihre Diplomarbeit in der Gruppe des experimentellen Immunologen Rolf Zinkernagel geschrieben hat. Für seine Entdeckung, wie das Immunsystem virusinfizierte Körperzellen erkennt, hat dieser 1996 den Nobelpreis für Medizin erhalten.
Bremsen und ausbalancieren
Die Regulation des Immunsystems ist Nicole Jollers Forschungsschwerpunkt. Und bei der Regulation liegt der Teufel im Detail, wie sie mit einem Augenzwinkern sagt. Warum funktioniert das Immunsystem nicht immer richtig?
Warum geht es bei Autoimmunerkrankungen zum Angriff über, statt zu schützen? Warum reagiert es bei Allergien unangemessen heftig? Weshalb eliminiert es Krebszellen nicht ausreichend und lässt sie wuchern?
Aktuell untersucht Jollers Team die «Bremsen» des Immunsystems, die regulatorischen T-Zellen (Tregs). Die Tregs sind die ausgleichenden Kräfte, sie halten die Abwehr von Infektionen und den Selbstschutz des Körpers im Gleichgewicht. Das tun sie, indem sie «falsch geprägte» T-Zellen stoppen, die aus ihrer «Kinderstube», dem Thymus, entwischen und im Gewebe körpereigene Zellen angreifen, als wären sie fremd.
Es brauchte drei Jahrzehnte und viele Kontroversen, bis die Hypothese, dass regulierende T-Zellen existieren, bewiesen werden konnte. Dafür gab es 2025 einen Nobelpreis. «Das zeigt, wie wichtig die Bremsen des Immunsystems sind – was unsere Forschungsgruppe natürlich enorm beflügelt», sagt Joller. Die Tregs sind auch für die Klinik interessant.
Denn sie können mehr als bremsen: «Gewisse Funktionen des Immunsystems können abgeschaltet werden, während andere weiterlaufen», erklärt Joller. So werden zielgerichtete Immuntherapien möglich, die das Immunsystem nicht lahmlegen (wie bis anhin bei einer Chemotherapie), sondern spezifisch die durch den Tumor ausgetrickste Immunabwehr reaktivieren.
Jollers Gruppe will herausfinden, welche Immunsystem-Bremsen wann aktiv sein müssen, damit der Körper gesund bleibt – was immunologisch betrachtet bedeutet, dass Abwehr und Selbstschutz des Körpers ausbalanciert sind. Ausgehend vom gesunden Immunsystem haben sich die Forschenden auf die Suche gemacht, was bei Krankheiten wie Krebs, Allergien oder Autoimmunkrankheiten, wie beispielsweise der Multiplen Sklerose (MS), falschläuft.
Riesige Fortschritte bei MS
Der Neurologe Roland Martin und die Immunologin Mireia Sospedra forschen seit zwanzig Jahren zusammen zu MS, teils an der UZH, teils in ihrem Spin-off Cellerys. Bei MS gelangen fehlgeleitete T- und B-Zellen aus dem Blut in das zentrale Nervensystem und greifen dort die natürliche Schutzschicht (das Myelin) der Nervenfasern an, als wären es fremde Erreger. Das löst eine verhängnisvolle Entzündungsreaktion aus.
«Erhielt man in den 1980er-Jahren die Diagnose MS, konnten die Ärzte nicht viel machen», erinnert sich Martin. Man musste akzeptieren, dass die Patientinnen und Patienten in zehn, zwanzig Jahren auf einen Rollstuhl angewiesen sein würden. Heute existieren über zwanzig Medikamente, die neu Erkrankte weitgehend stabilisieren und ihnen ein «normales» Leben ermöglichen.
«Wird MS diagnostiziert, können wir den meisten Patientinnen und Patienten nahezu versprechen, dass sie nie ernsthaft behindert sein werden», sagt Martin.
Dank neuen Methoden und Erkenntnissen – mehrere davon mit einem Nobelpreis ausgezeichnet – können mittlerweile sehr komplexe Vorgänge im Körper untersucht werden. «Davon hätte man vor zehn Jahren nur träumen können», sagt Martin, der auch nach der Emeritierung weiter zu neuroimmunologischen Aspekten von MS forscht, erfolgreich und mit Begeisterung. «Wenn man Mechanismen versteht, die am Anfang als sehr kompliziert eingestuft wurden, oder neue Behandlungen findet beziehungsweise dazu beiträgt, dass solche gefunden werden, ist das eine grosse Befriedigung.»
Roland Martin und sein Team begannen in den späten 1990er-Jahren mit der Entwicklung einer Immuntoleranztherapie gegen MS. Die Idee dahinter ist, dass die fehlgeleiteten T-Zellen «umerzogen» werden, damit sie nicht mehr auf das körpereigene Myelin losgehen. Frühe Studien zeigten, dass die Toleranzinduzierte Therapie sehr sicher ist, die schädliche Immunreaktion gezielt senkt und das restliche Immunsystem schont. Frühe Studien zeigten, dass die Toleranz-induzierte Therapie sehr sicher ist, die schädliche Immunreaktion gezielt senkt und das restliche Immunsystem schont.
Gesundheit beginnt im Darm
Aktuell fokussieren Roland Martin und Mireia Sospedra auf die Verbindungen des Immunsystems zu anderen Körperfunktionen. «Früher sah man das Immunsystem recht eindimensional als Produktionsstätte für Antikörper gegen Eindringlinge», sagt Martin. Heute werde immer klarer, wie vielschichtig es mit dem ganzen Körper verwoben ist.
Waren früher die «Abwehrzentralen» Knochenmark, Thymus, Milz und Lymphknoten bekannt, weiss man heute, dass auch das Gehirn, die Haut, die Schleimhäute von Nase, Rachen, Blase und Geschlechtsorganen eine wichtige Rolle spielen, ausserdem Vitamine, nützliche Bakterien, Hormone, Stoffwechsel-Zwischen- und -Abfallprodukte (Metaboliten) und vieles mehr. Und vor allem der Darm.
Für eine gelingende Abwehr von Krankheitserregern sind die Mikroorganismen im Darm, die Darmepithelschicht und das Immunsystem in den Schleimhäuten essenziell. Im Darm befinden sich rund achtzig Prozent der Immunzellen. Für die MS-Forscherin Mireia Sospedra ist die Entdeckung, dass der Darm bei der Immunabwehr entscheidend mitspielt, enorm inspirierend.
So zeigte eine Studie der Mikrobiom-Forschung von UZH und USZ, dass Darmbakterien das Immunsystem bei einer Krebserkrankung mobilisieren können; sie wecken die T-Zellen aus ihrer Schockstarre auf, sodass sie wieder die als harmlos getarnten Krebszellen bekämpfen.
Was könnte das für MS bedeuten, überlegte sich Sospedra in Anbetracht zweier Beobachtungen aus der Forschung: Erstens findet man im Nervenwasser von MS-Patientinnen und Patienten hohe Konzentrationen von Antikörpern (IgG) gegen Bestandteile des Darmbakteriums Akkermansia muciniphila. Und zweitens erkranken adipöse Kinder und Jugendliche häufiger als Erwachsene an MS als normalgewichtige.
Schützende Schleimschicht
Spielen Darmbakterien auch bei der Entstehung von MS eine Rolle, fragte sich Sospedra. Könnte durchaus sein, meint sie und skizziert eine mögliche Erklärung: Bei Gesunden trägt das Darmbakterium Akkermansia muciniphila zur Stoffwechselgesundheit bei. Es ernährt sich von körpereigenem Darmschleim (Muzin) und regt dabei die ständige Erneuerung dieser schützenden Schleimschicht an.
Essen Kinder und Jugendliche nur ballaststoffarmen Junk Food, verkümmern zahlreiche nützliche Bakterien im Darm, die auf faserhaltige Nahrung angewiesen sind. Mit dem veränderten Mikrobiom gerät auch die Schleimproduktion aus dem Gleichgewicht. Akkermansia muciniphila verdaut irgendwann mehr Darmschleim, als nachproduziert wird.
Schliesslich ist die Schutzschicht so dünn, dass sie anfällig für Entzündungen wird.
Mit den Entzündungen nimmt das Unheil seinen Lauf. Bestimmte T-Zellen werden aktiviert, die das Darmbakterium erkennen, das die Entzündungen ausgelöst hat. Die aktivierten T-Zellen gelangen – als einzige Immunzellen – über die Blut-Hirn-Schranke ins zentrale Nervensystem (ZNS), wo sie nach den Entzündungserregern fahnden.
Bei MS-Erkrankten durchbrechen sie auch noch eine zweite Barriere ins Gehirn, die Glia limitans. Finden sie im Gewebe des ZNS jenes Protein von Akkermansia muciniphila vor, das sie im Darm aktiviert hat, greifen sie das Gewebe an. «Bei manchen Patienten könnten Entzündungen, die durch Fehlernährung und ein Ungleichgewicht der Darmbakterien hervorgerufen wurden, bei der Entstehung von MS beteiligt gewesen sein», vermutet Sospedra.
Erfolgreiche Detektivarbeit
Roland Martin und Mireia Sospedra haben durch ihre Arbeiten einige der Proteine identifiziert, die bevorzugt von fehlgeleiteten T-Lymphozyten attackiert werden. «Aber noch nicht alle, und wir wissen auch nicht, ob es bei allen Patienten immer die gleichen sind», sagt Sospedra. Auch mehrere MS-Autoantigene haben sie entdeckt sowie Antigene, die man spezifisch vor Schaden schützen will.
Noch sind die Ursachen von MS aber nicht restlos geklärt. Doch die These erhärtet sich, dass neben immunologisch relevanten Genvarianten und bestimmten Viren (wie dem Epstein-Barr-Virus) auch «schlechte» Bakterien in der Darmflora, ein niedriger Vitamin-D-Spiegel und die Giftstoffe im Zigarettenrauch das Risiko einer Erkrankung markant erhöhen. Um diese Zusammenhänge zu erhellen, ist noch weitere Grundlagenforschung nötig.
Wer Grundlagenforschung betreibt, darf sich nicht entmutigen lassen, wenn es anders läuft, als man sich das vorstellte. Die experimentelle Immunologin Nicole Joller hat es zur Methode erhoben, eigenartigen Forschungsresultaten, mit denen sie nicht gerechnet hat, systematisch im Mausmodell und im Labor nachzugehen. Wie eine Detektivin macht sie sich auf die Suche nach den tieferliegenden Gründen.
So entdeckte ihre Forschungsgruppe die «Schalthebel»-Moleküle, die bei Entzündungen die regulatorischen T-Zellen (Tregs) antreiben oder bremsen – vergleichbar mit dem Steuerrad in einem Tram. «Bei Allergien versagt die Bremsfunktion», erklärt Joller, «bei Tumoren kurbeln ‹Schalthebel›-Moleküle die Immunantwort zu wenig an.»
Als die Forschungsgruppe dann zu ihrer Überraschung bemerkte, dass das Gewebe und das Wohlbefinden der untersuchten Mäuse sich verbesserten, obwohl das Virus noch im Körper war, ging sie auch diesem unerwarteten Befund nach. Und entdeckte, dass das «Schalthebel»- Molekül auch eine Reparaturfunktion im Immunsystem auslöst. «Das Immunsystem ist auch eine Art Putzequipe und Reparaturwerkstatt, die dem Körper hilft, die Homöostase, das Gleichgewicht, zu halten», erklärt Joller.
Nach und nach, mit jedem neuen Puzzlestein, den die Grundlagenforschenden zum Gesamtbild beisteuern, zeigt sich klarer: «Das Immunsystem ist wesentlich daran beteiligt, dass alle Bereiche des Körpers – etwa das Denken, die Reparatur von Gewebe, der Energiehaushalt – trotz wechselnder Umwelteinflüsse stabil funktionieren können. Das wird bis heute oft unterschätzt», so Joller.
